Pharmacologie Générale

Auteur : Dr Nabil Foudi
Site pédagogique destiné aux étudiants des filières de la santé

Essais cliniques

«On entend par essai clinique toute investigation menée sur des sujets humains en vue de découvrir ou de vérifier des effets cliniques et pharmacologiques d’un produit pharmaceutique, d’identifier toutes réactions indésirables afin d’en évaluer l’efficacité et la sécurité. L’essai clinique porte notamment sur les essais thérapeutiques, diagnostics et préventifs, les études observationnelles et les études de bioéquivalence». ( Article 2, arrêté n°387 du 31 juillet 2006 relatif aux essais cliniques).

Acteurs de l’essai clinique

Les essais cliniques, ou « clinical trials » en anglais, sont contrôlés par deux acteurs. Il s’agit du promoteur et de l’investigateur.  Le promoteur est celui qui a pris l'initiative de l'essai, c'est-à-dire le laboratoire pharmaceutique qui va prendre en charge les dépenses de l’étude.  L’investigateur est représenté par les cliniciens qui réaliseront l'essai sur le terrain. Parfois, le médecin est exigé et de préférence dans la spécialité en lien avec l’objet de l’essai clinique.

Comment réalise-t-on un essai clinique ?

Un essai clinque est une expérimentation scientifique. Elle prend naissance à partir des observations formulées sous forme d’hypothèses. L’étude doit être pratiquée sur un nombre d’individus réparti en deux groupes pour la comparaison des résultats. Un control, qui représente le groupe Placebo et un groupe d’investigation ayant reçu le médicament concerné par l’étude. Le « Placebo » est un effet psychique de guérison provoqué par l'administration d'un médicament ou d'une préparation inactive. Ainsi, l'effet thérapeutique d'un tel ou tel médicament peut être lié un effet Placebo. C'est la raison pour laquelle, il est recommandé de réaliser un groupe « Placebo » lors des essais cliniques sur des médicaments. Une préparation Placebo est prescrite dans le but de faire croire au patient qu’il prend un médicament actif.

La réalisation des groupes doit respecter la règle de « Randomisation » (Figure 36). C’est toute répartition faite au hasard, d’où son nom « random » en anglais. Elle ne doit dépendre ni du patient, ni de la maladie, ni du médecin, ni du médicament, sauf dans certains protocoles. Les sujets inclus doit être informés de l’étude et consentants.

Les deux groupes doivent recevoir le traitement de façon similaire. Seule la nature du traitement diffère. A titre d'exemple, si l'administration du médicament nécessite une injection sous-cutanée, le groupe Placebo doit subit également l'injection d'une substance inactive par la même voie. Il en existe deux modes d'administration :  En simple aveugle, seul le patient ignore la nature du traitement. Le prescripteur et l'infirmier sont informés.  En double aveugle, le patient, le prescripteur et l’infirmier ignorent la nature du traitement. A l'issue de la période de l'essai, les résultats sont comparés et analysés statistiquement.

Analyse des résultats

L'analyse de l'essai intervient une fois tous les sujets inclus sont évalués. Il est indispensable que l'analyse porte sur des données aussi complètes et aussi correctes que possible. Elle s'attache d'abord à décrire les caractéristiques des sujets inclus afin de savoir à quel type de patients pourront s'appliquer les résultats observés. Par ailleurs, elle dénombre, décrit et précise le moment et le motif de survenue des écarts au protocole : patients inclus à tort, ayant modifié ou interrompu leur traitement, perdus de vue, et qui n'ont donc pas pu être évalués. L'analyse compare les résultats des groupes selon la méthodologie statistique appropriée et planifiée, à partir du (ou des) seul(s) critère(s) de jugement initialement prévu(s). Elle doit porter sur tous les sujets inclus dans l'essai selon le traitement attribué par le sort, sans tenir compte du traitement effectivement reçu. Les résultats seront présentés de manière claire, directement accessible au lecteur. Une comparaison entre les groupes se fait en plusieurs tests statistiques comme l’ANOVA, student ttest. S'ils sont statistiquement significatifs, on devra vérifier que la différence n'est pas due au hasard avant de conclure à l'efficacité ou à la supériorité de l'un des traitements, et s'assurer que cette différence est cliniquement intéressante. Si les résultats ne diffèrent pas significativement, on se posera la question de savoir si ce n'est pas par suite d'un manque de puissance (à vérifier quand c'est possible), à cause d'un effectif insuffisant de sujets inclus. Mais, que les résultats aient été trouvés différents ou non. On parle d’une différence significative si la valeur p est inferieur à 0,05. Les résultats des essais cliniques font souvent l’objet de publications scientifiques dans des journaux scientifiques et cliniques comme le « New England Journal of Medicine », « Journal of Clinical Investigation », « The Lancet » ….etc.

Méta-analyse

Une méta-analyse est une étude qui présente et analyse les résultats de plusieurs essais cliniques similaires. Elle permet une étude plus précise des données par l'augmentation du nombre de cas et de personnes inclus et de présenter une synthèse des résultats des essais répondant à une question donnée.

Phases de l’essai clinique

Phase I

Elle permet de passer l’expérimentation de l’animal vers l’homme. Comme les effets de ce passage sont inconnus, on commence par administrer la 1/100ème dose de la DL50 obtenue chez l’animal le plus sensible. Les doses sont augmentées progressivement jusqu’au l’apparition des effets pharmacologiques du médicament. Cette phase implique des volontaires sains, lorsque la toxicité attendue du médicament est limitée. Dans le cas contraire, cette première administration à l'homme est réalisée chez des malades. On y étudie la tolérance biologique et clinique du produit, son devenir dans l'organisme, la plage des doses susceptibles d'être utilisée par la suite pour les essais d'efficacité (MTD ; maximum tolerated dose). Pour certains médicaments, cette phase est précédée par une étude de première utilisation chez l’homme (first-in-human study) appelée phase 0. Lors de cette étude, le médicament est administré en simple dose (SAD ; single dose administration) ou en multiple dose (MAD ; multiple dose administration).

Phase II

Lorsque les résultats de la phase I sont satisfaisants, une étude de phase II est initiée. Elle réalisée chez des petits groupes de patients informés et consentants de quelques dizaines de personnes par groupe pour une durée moyenne de 6 à 12 mois. L'effet recherché doit être défini par un paramètre précis, stable, de mesure reproductible et ayant une signification médicale. Ces essais ont pour objectif d'étudier l'efficacité pharmacologique du produit. Les essais de phase II précoce permettent de déterminer les propriétés pharmacodynamiques. Ceux de la phase II tardive vérifient l'hypothèse d'efficacité thérapeutique et précisent les posologies à utiliser lors des essais de phase III. La phase II détermine la biodisponibilité du produit, les espaces de diffusion, les conditions d'élimination, le métabolisme et, éventuellement, la pharmacocinétique des métabolites, les interactions médicamenteuses et les contre-indications.

La phase II peut être complétée par des études TQT (Thorough QT) dans le but de vérifier sir le médicament testé ne prolonge pas l’onde QT observé lors de l’électrocardiogramme (ECG). Au terme de cette phase II, il est possible de préciser l'activité du produit, sa sécurité de l'emploi à court terme et les doses appropriées pour les essais de phase III.

Phase III

Cette phase concerne les études d’une période plus longue (en moyenne 2 à 3 ans) sur des centaines voir des milliers de patients. Ces études sont « multicentriques », c'est-à-dire qu’elles sont réalisées dans plusieurs centres hospitaliers de différents pays. La phase III se traduit par la réalisation de plusieurs essais dont l'objectif est d'apprécier, s'il existe, l'effet thérapeutique et les effets indésirables les plus fréquents du nouveau produit. Elle doit permettre ainsi l'évaluation à moyen terme du bilan efficacité/risque. Elle est par excellence celle des essais comparatifs, c'est-à-dire que les effets du nouveau produit sont étudiés chez un groupe de patients atteints de la maladie à traiter, et qu'ils sont comparés aux effets obtenus chez un groupe comparable de patients (groupe témoin ou groupe contrôle) à qui l'on prescrit soit un traitement de référence (médicament déjà reconnu actif dans cette indication, quand il existe), soit un Placebo. La phase III débouche sur autorisation de mise sur le marché (AMM), ou Regulation of Therapeutic Goods en anglais, à conditions que les résultats de ces différents essais sont positifs et si le rapport potentiel bénéfice/risque est globalement favorable pour les patients.

Phase IV

La phase IV vient après commercialisation des médicaments. Elle inclue par conséquent un nombre plus important de patients et permet d'affiner les connaissances sur le médicament, de mieux préciser ses modalités et ses conditions d'utilisation. Elle permet de reconnaître les effets secondaires rares ou tardifs qui ne peuvent pas apparaître lors des essais de la phase III.